Профилактика перинатальных потерь: на пути к персонализированной медицине

Медведев М.В., Давыдова Ю.В.

Перинатология и педиатрия. – Т.65, №1.-С. 59-64. 10.15574/PP.2016.65.59

Актуальность

Перинатальная смертность и заболеваемость являются одними из важнейших показателей качества оказания медицинской помощи в государстве. Показатель перинатальной смертности зависит как от состояния здоровья женщины во время беременности, так и от состояния оказания медицинской помощи в женских консультациях, акушерских и неонатологических стационарах, и широко используется для оценки качества оказания медицинской помощи беременным, роженицам и новорожденным в раннем неонатальном периоде [1].

Преждевременные роды (ПР) до 37 недель гестации являются лидирующей причиной смерти новорожденных и инвалидности детей из-за долговременных неврологических отклонений [2].

По некоторым оценкам, ежегодные социальные и экономические потери, связанные с преждевременными родами в США, составили 26,2 млрд долларов в 2005 году, или $ 51,600 на каждого недоношенного ребенка. Почти две трети расходов приходятся на медицинское обслуживание 16,9 млрд $ ($ 33,200 на каждого недоношенного ребенка), при этом 85 % этих услуг оказываются в младенческом возрасте. Материнские расходы при родоразрешении составляют еще $ 1,9 млрд ($ 3,800 на каждые ПР). На оказание услуг раннего вмешательства приходится 611 млн. $ ($ 1200 на недоношенного   ребенка), а на специальные услуги в области образования, связанные с высокой распространенностью четырех инвалидизирующих состояний, включая церебральный паралич, умственную отсталость, нарушения органа зрения, потерю слуха среди недоношенных детей, добавляет еще $ 1,1 млрд ($ 2,200 на недоношенного ребенка). Потери производительности на рынке труда, связанные с этими ограничениями составляют $ 5,7 млрд ($ 11,200 на недоношенного ребенка) [3].

В последние годы с развитием акушерства и неонатологии наблюдается положительная общемировая динамика изменения частоты перинатальной смертности. Аналогичная ситуация прослеживается и в Украине [1].

Уже стали стандартом вмешательства, имеющие солидную доказательную базу и направленные на снижение перинатальной заболеваемости и смертности:

• пренатальные скрининги
• введение глюкокортикоидов матери при сроке родоразрешения до 34 недель
• досрочное родоразрешение при признаках дистресса плода
• антенатальная антибиотикотерапия при преждевременном разрыве плодных оболочек [4-7].

Однако, поиски путей снижения перинатальной смертности и заболеваемости продолжаются. Для поисков используются подходы персонализированной медицины, представленные на рис. 1-3 [8, 9].

На примере популяции женщин с преждевременными родами в анамнезе показано, что профилактические мероприятия без выделения группы риска не приносят значимого эффекта (рис. 1).

Рис. 1. Идеи персонализированной медицины: прошлое

На рис. 2 представлена сегодняшняя ситуация, когда, например, выделяются пациентки с короткой шейкой матки и получают профилактическое лечение вагинальным микронизированным прогестероном со статистически и клинически значимым эффектом (настоящее) [10-12].

Рис. 2. Идеи персонализированной медицины: настоящее

На рис. 3 продемонстрировано пока еще нереализованное будущее, когда каждая пациентка с риском преждевременных родов получает свою специфическую и эффективную в каждом конкретном случае профилактику.

Рис. 3. Идеи персонализированной медицины: будущее

Подтверждением актуальности данных вопросов явилась прошедшая в июне 2015 года школа профессора Ди Ренцо во Флоренции (Италия), которая была посвящена снижению перинатальных потерь. Одной из проблем существующих подходов до недавнего времени являлось отсутствие возможности выделить ту группу беременных в популяции, которая получила бы максимальную пользу от предлагаемых методов вмешательств (рис. 1-2).

В этом обзоре кратко остановимся на основных аспектах этого яркого события и расскажем о двух стратегиях, способствующих снижению перинатальных потерь, которые, по нашему мнению, становятся стандартами.

Стратегия 1 – уменьшение частоты преждевременных родов.

Преждевременными называют роды в сроке от 22 до 36 недель и 6 дней гестации в результате которых рождаются недоношенные новорожденные с незавершенным внутриутробным развитием. С 1961 г. всех новорожденных с массой тела менее 2500 грамм по рекомендации ВОЗ стали называть новорожденными с «малой массой при рождении». С 1974 г. ВОЗ предложила считать жизнеспособными детей, родившихся с массой тела более 500 грамм при сроке беременности не менее 22 недели гестации. В настоящее время, по данным ВОЗ, преждевременными считаются роды, произошедшие при сроке беременности от 22 до 36 недель и 6 дней. В Украине данные критерии приняты с 1 января 2007 года (приказ №179 МЗ Украины от 29.03.2006) [13].

Частота преждевременных родов в разных странах составляет от 4,5% до 16%, и не имеет тенденций к снижению. В Украине этот показатель составляет примерно 6%. В последние годы частота преждевременных родов возрастает за счет увеличения количества многоплодных беременностей, наступивших в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий [2, 10, 12].

Актуальность преждевременных родов заключается в большом удельном весе недоношенных новорожденных в структуре перинатальной заболеваемости и смертности. В структуре неонатальной смертности недоношенные дети составляют 75%. Мертворождаемость при преждевременных родах наблюдается в 8-13 раз чаще, чем при срочных, на долю ранней неонатальной смертности приходится 60-70%, а показатель перинатальной смертности недоношенных детей в 33 раза выше, чем доношенных. Высокие показатели перинатальной заболеваемости и смертности связаны с морфофункциональной незрелостью и возникновением различной патологии новорожденных. Перинатальная смертность при преждевременных родах в большинстве случаев связана с незрелостью легких (респираторный дистресс синдром (РДС), болезнь гиалиновых мембран, персистирующая легочная гипертензия, бронхопульмональная дисплазия). Недоношенные новорожденные имеют больший риск развития внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) в результате судорог или гипоксического поражения центральной нервной системы (ЦНС), сепсиса, некротизирующего энтероколита, эпизодов апноэ и брадикардии. Заболеваемость и смертность недоношенных новорожденных напрямую зависят от гестационного возраста и массы тела. При рождении в 24 недели гестационного возраста перинатальная смертность составляет 50%, а в сроке 36 недель – почти не отличается от показателя доношенных новорожденных [2, 10, 12, 14].

ПР классифицируются по сроку гестации: от 22 до 27 полных недель – слишком ранние ПР, новорожденные в этот период имеют экстремально-низкую массу тела при рождении (до 1000 грамм) и, соответственно, наихудшие прогнозы; от 28 до 33 полных недель – ранние ПР, новорожденные с очень низкой массой тела при рождении (от 1000 до 1500 грамм); от 34 до 37 недель – ПР, новорожденные с низкой массой тела при рождении (от 1500 до 2500 грамм). Новорожденные из последней группы имеют практические такие же перинатальные исходы, как и дети, рожденные в срок (рис. 4) [2, 10, 12, 14].

Рис. 4. Зависимость выживаемости новорожденных от срока гестации [14]

Этиология преждевременных родов мультифакторна: 50% случаев идиопатические, тогда как 20-40% случаев ПР связано с ятрогенными причинами, такими как досрочное родоразрешение из-за тяжелой преэклампсии, сахарного диабета, дистресса плода и т.д. Оставшиеся 25-30% связывают с внутриутробным инфицированием [15, 16].

К факторам риска преждевременных родов относят: низкий социально-экономический уровень жизни; возраст (женщины младше 18 и старше 30 лет); неблагоприятные условия труда; вредные привычки (интенсивное курение, употребление наркотиков); данные акушерского анамнеза – аборты, наличие одних преждевременных родов в анамнезе увеличивает их риск при последующей беременности в 4 раза, двух преждевременных родов – в 6 раз; психоэмоциональные расстройства беременной; инфекции во время беременности; преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) в 25-40% случаев предшествует преждевременным родам; многоводие; многоплодная беременность в 10% от всех преждевременных родов [3, 10, 17, 18].

Патогенез преждевременных родов связан с: повышенным выбросом цитокинов при инфекционном поражении; коагулопатическими процессами, приводящими к микротромбозу сосудов плаценты с последующей её отслойкой; повышением количества и активацией окситоциновых рецепторов в миометрии, что способствует открытию кальциевых каналов миоцитов и инициации сократительной деятельности матки. Патогенетический механизм преждевременного разрыва плодных оболочек – инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, чему способствует истмико-цервикальная недостаточность [10, 17, 18].

Необходимо отметить, что роль провоспалительных цитокинов –интерлейкинов и фактора некроза опухоли альфа весьма значительна в отношении срочных и преждевременных родов. Во всех тканях матки ближе к концу беременности происходит трансформация от относительного покоя и поддержания беременности к выработке стимулирующих молекул, которые способствуют наступлению родов. За счет провоспалительных цитокинов стимулируется экспрессия и продукции белков активации матки. Результатом этого является стимулирование синтеза простагландина. Особенно важной для начала родовой деятельности является активация простагландина PGF2-альфа и его рецептора. Кроме того, провоспалительные цитокины способны увеличивать синтез матриксных металлопротеиназ (ММР), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептора прогестерона, что приводит к снижению восприятия тканями прогестерона [3].

Тактика при ПР на современном этапе заключается в транспортировке беременной в лечебное учреждение высокого уровня, кратковременном (остром) токолизе и введении беременной профилактической дозы глюкокортикоидов в сроке до 34 недель. Другие методы лечения преждевременных родов, включая анибактериальную терапию и длительный токолиз, продемонстрировали свою неэффективность [19-21].

В связи с этим, большие усилия были направлены на поиск методов профилактики ПР. Ярким примером, пожалуй, является повсеместное внедрение глюкокортикоидной терапии для ускорения созревания сурфактантной системы плода, которая дала настолько значительные результаты, что легла в основу эмблемы Кокрановского сотрудничества [22].

В последние годы стало стандартом измерение длины шейки матки при трансвагинальном ультразвуковом исследовании, которое позволяет прогнозировать дальнейшее течение беременности [17, 23]. Средняя длина шейки матки в сроке 24 недель составляет 34-36 мм. Вероятность преждевременных родов увеличивается при длине шейки матки менее 25 мм, а при её укорочении до 15 мм – риск преждевременных родов составляет 50% (рис. 5, 6).

Рис. 5. Длина шейки матки – надежный предиктор преждевременных родов [12].

Рис. 6. Методика измерения длины шейки матки с помощью трансвагинального УЗИ

Были предложены различные медикаментозные и немедикаментозные методы для профилактики ПР. Тем не менее, лишь очень небольшая часть существующих практик имеют научное обоснование. Так, например, широко рекомендуемая профилактическая госпитализация и постельный режим оказались по данным Кокрановского обзора, не эффективными [24].

Прогестерон был выделен и описан еще в 1934 году. О его роли в уменьшении активности миометрия впервые стало известно в 1954 году [25, 26].

Точный механизм действия прогестерона в отношении профилактики преждевременных родов не изучен [26]. Предложены следующие механизмы положительного влияния прогестерона на уменьшение частоты ПР:

• Стимуляция транскрипции генов 2ЕВ1 и 2ЕВ2, которые ингибируют коннексин-43 (белок межклеточных щелевых контактов, используется для синхронизации сократительной активности) и ген рецептора окситоцина.
• Уменьшение синтеза простагландинов, продукции цитокинов, опосредованной инфекцией (противовоспалительных эффектов) в плодных оболочках плаценты.
• Изменения экспрессии рецепторов прогестерона-А и рецепторов прогестерона-В (снижение соотношения РВ-А / РВ-В сохраняет матку в состоянии покоя).
• Мембранное связывание рецепторов прогестерона в миометрии.
• Стимуляция рецепторов прогестерона прогестероном помогает продвижению выбранного гена, или предотвращает связывание с другими факторами.
• Влияние кортизол-опосредованной регуляции экспрессии генов в плаценте.
• Уменьшение деградации стромы в шейке матки.
• Изменение высоты барьера роста воспалительных явлений / инфекций шейки матки.
• Снижение частоты сокращений миометрия.
• Ослабление ответа на кровоизлияние / воспаление децидуальной оболочки.
• Изменение синтеза эстрогенов в плодных оболочках / плаценте.
• Изменения эндокринно-опосредованных воздействий на плод [27].

С 2003 до 2015 года были опубликованы несколько рандомизированных исследований оценки влияния внутримышечного применения 17-альфа-гидрокси-прогестерона капроната и натурального прогестерона при вагинальном или пероральном введении для профилактики преждевременных родов (ПП) [17].

Было доказано в рандомизированных исследованиях, что вагинальный микронизированный прогестерон достоверно снижает частоту преждевременных родов, особенно в сроках до 32 недель, у женщин с преждевременными родами в анамнезе, а также при длине шейки матки менее 25 мм, измеренной с помощью вагинального ультразвукового исследования в 16-24 недели беременности (рис. 7, 8) [2, 10-12, 18].

Рис. 7. Вагинальный микронизированный прогестерон в 7 раз снижает риск ПР до 34 недели! [28]

Несмотря на то, что в последние два года появились публикации, продемонстрировавшие эффективность вагинального прогестерона для профилактики ПР при беременности двойней, в данный момент применение препаратов прогестерона для профилактики ПР при многоплодной беременности рутинно не рекомендуется [11, 17, 18].

Что касается безопасности, в нескольких исследованиях не удалось выявить долгосрочных эффектов влияния на плод фармакологических прогестагенов, даже при их применении в первом триместре [18, 26, 29, 30].

Рис.  8. Вагинальный микронизированный прогестерон в 2 раза снижает риск ПР до 38 недели [28]

Применение указанных в обзоре стратегий позволило добиться существенного снижения частоты преждевременных родов в ряде Европейских стран (рис. 9).

Рис. 9. Снижение частоты преждевременных родов после 2008 в клиниках, где использовалась профилактика прогестероном [2].

Стратегия 2 – внедрение лечебных методик беременным, направленных на снижение неврологических осложнений, уменьшение неонатальной смертности, заболеваемости и детской инвалидности.

Общеизвестно, что на долю недоношенных детей приходится 60-70% случаев ранней неонатальной смертности. К сожалению, несколько в тени остается другая цифра – до 50% неврологических заболеваний, в т.ч. детский церебральный паралич (ДЦП), нарушения зрения, слуха, тяжелые хронические заболевания легких. Доказано, что риск развития ДЦП почти в 80 раз выше среди детей, рожденных в сроки 23-27 недель беременности, чем среди доношенных детей. С внедрением современных методов выхаживания в неонатологии смертность детей с массой тела 1000-1500 г снизилась с 50 до 5%, а с массой тела 500-1000 г – с 90 до 20%. В связи с этим роль заболеваемости и ДЦП в частности существенно возросла [13, 31, 32].

ДЦП остается одной из частых причин детской инвалидности. Распространенность ДЦП составляет в среднем 2 случая на 1000 живорожденных. Смертность до 20-летнего возраста достигает 8% [31].

Одним из нейропротекторов с доказанной в ряде исследований эффективностью является сульфат магния [31, 32].

Исследования на животных показали, что сульфат магния обладает нейропротекторным эффектом. Механизм действия препарата не до конца изучен. Считается, что магния сульфат способен предупреждать гипоксические повреждения головного мозга за счет блокирования избыточного высвобождения глутамата через кальциевые каналы.

Сульфат магния широко используется в акушерской практике как противосудорожный препарат для лечения преэклампсии и профилактики эклампсии. Ранее магния сульфат также широко применялся в качестве токолитического средства. После публикации этих данных было проведено ряд исследований на людях, начиная с обсервационных исследований и исследований случай-контроль и заканчивая рандомизированными исследованиями [19, 31, 33-35].

Общеизвестно, что магния сульфат обладает достаточно серьезными побочными эффектами как у матери, так и у плода, а при передозировке может вызвать остановку сердца и смерть, а у новорожденных описаны случаи внутрижелудочковых кровоизлияний, асоциированных с применением магния сульфата [36].  То есть данные о нейропротекторном эффекте препарата вступают в противоречие с предыдущей гипотезой о его эмбриональной токсичности при использовании высоких доз. Поэтому, важнейшим вопросом, который ставился в исследованиях было соотношение пользы и рисков его применения с целью нейропротекции, а также поиск оптимальных дозировок.

Одним из первых рандомизированных исследований было ACTOMgSO4. Более чем 1200 женщин с преждевременно начавшимися родами в сроке до 30 недель беременности был назначен либо сульфат магния 4 г в течение 30 минут, затем инфузия со скоростью 2 г/час, в течение до 24 часов максимально либо плацебо [37].

По результатам данного исследования моторная дисфункция в 2-х летнем возрасте среди детей, матери которых получали сульфат магния, была статистически значимо меньше по сравнению с детьми матерей, получивших плацебо (17 % по сравнению с 22,7 %). ДЦП возникал реже у тех, кто подвергнулся воздействию сульфата магния (6,8 % по сравнению с 8,2 %), однако, это различие не было статистически значимым [37].

Более позднее исследование PREMAG включило пятьсот семьдесят три беременных, в сроке менее чем 33 недели беременности, с плановыми или ожидаемыми в течение 24 часов после поступления родами. Женщины получали более низкую, чем в предыдущем исследовании, дозировку магния сульфата – болюсную инфузию 4 г сульфата магния [38].

Аналогично, в данном исследовании отмечалась тенденция к снижению ДЦП среди детей, подвергнутых антенатальному воздействию сульфата магния по сравнению с контрольной группой (7,0 % по сравнению с 10,2 %, р=0,13).  Детская смертность также была ниже в группе детей, получивших лечение (9,7%) по сравнению с контрольными группами (11,3 %), однако, данное различие не было статистически значимым [38].

В кокрановском систематическом обзоре рандомизированных исследований, посвященном нейропротекторным свойствам магния сульфата при преждевременных родах, было показано снижение частоты ДЦП практически на 30% (ОР 0,68 (95% ДИ 0,54 - 0.87)). Кроме того, было отмечено достоверное снижение частоты тяжёлой моторной дисфункции у детей на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,44 – 0,85) [33, 39].

Полученные данные четко указывают на то, что антенатальное применение сульфата магния в низких дозировках сопровождается  клинически значимым улучшением детской заболеваемости, связанной с поражением нервной системы.

В связи с накопившейся доказательной базой в 2011 году Канадское общество акушеров гинекологов (SOGC) опубликовало клиническое руководство под названием «Сульфат магния для фетальной нейропротекции» (Magnesium Sulphate for Fetal Neuroprotection) [40].

В рамках приведенных рекомендаций:

• Оптимальным с целью нейропротекции считается антенатальное использование сульфата магния у женщин с начавшимися преждевременными родами в сроке ≤31+6 недель беременности, а также при планируемом родоразрешении в этих сроках.
• Если начато введение сульфата магния для фетальной нейропротекции токолитическая терапия должна быть прекращена.
• Магнезиальная терапия отменяется если роды уже не являются неизбежными или введение сульфата магния продолжается уже 24 часа.
• Сульфат магния для фетальной нейропротекции назначается по схеме: нагрузочная доза 4 г внутривенно в течение 30 минут с последующей поддерживающей инфузией 1 г/час вплоть до рождения ребёнка, то есть доза аналогичная применению данного препарата при тяжелых гипертензивных расстройствах при беременности.
• Если планируется родоразрешение по показаниям со стороны матери или плода сульфат магния назначается в течение 4 часов перед родами по схеме: нагрузочная доза 4 г внутривенно в течение 30 минут с последующей поддерживающей инфузией 1 г/час вплоть до рождения ребёнка.
• При наличие экстренных показаний для родоразрешения роды не следует откладывать для проведения магнезиальной терапии.
• На сегодняшний день недостаточно данных относительно целесообразности повторных курсов сульфата магния для фетальной нейропротекции. (III-L)
• При использовании сульфата магния для фетальной нейропротекции необходимо проводить мониторинг состояния женщины в соответствии с рекомендациями по использованию препарата при преэклампсии/эклампсии.

Аналогичные рекомендации на сегодняшний день существуют в США, Великобритании, Австралии и многих других странах.

Выводы.

Таким образом, преждевременные роды являются актуальной проблемой современного акушерства, так как влияют на здоровье матери и ребенка, что сказывается на уровне перинатальной заболеваемости, инвалидности и смертности новорожденных. Преждевременные роды занимают главенствующую позицию в структуре перинатальных потерь.

Благодаря внедрению современных технологий профилактики преждевременных родов с применением препаратов микронизированного прогестерона, удалось отчетливо снизить их частоту в ряде клиник, использующих протокол назначения прогестерона при ультразвуковой длине шейки матки менее 25 мм, а также у женщин с преждевременными родами в анамнезе.

Снижение перинатальной смертности благодаря улучшенным неонатальным технологиям неизбежно приводит к обострению проблемы ДЦП и детской инвалидности. С появлением доказательной базы и даже рекомендаций ряда стран можно с оптимизмом смотреть на перспективы антенатального применения магния сульфата с целью нейропротекции при преждевременных родах до 32 недель.

Проблема снижения перинатальной смертности и заболеваемости остается одним из основных заданий здравоохранения Украины. Широкое внедрение представленных стратегий позволит, на наш взгляд, улучшить эти показатели, снизив одновременно бюджетные расходы.

Литература

1.       Лехан В.М. Перинатальна смертність в Україні: досягнення та проблеми / В.М. Лехан, В.Г. Гінзбург // Україна. Здоров'я нації. – 2012. – V.21, №1. – С. 15-25.

2.       Markham K. B. Preterm birth rates in a prematurity prevention clinic after adoption of progestin prophylaxis / K. B. Markham, H. Walker, C. D. Lynch et al // Obstet Gynecol. – 2014. – V. 123, N1. – P. 34-39.

3.       Behrman R.E. Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention / R.E. Behrman and A.S. Butler, Editors. – 2007: Washington (DC).

4.       Berhan Y. Commentary: Actions in the pipeline and the way forward to reduce maternal and perinatal mortality in Ethiopia / Y. Berhan, A. Berhan // Ethiop J Health Sci. – 2014. – V. 24 Suppl  – P. 149-168.

5.       Bhakoo O. N. Action plan to reduce perinatal mortality / O.N. Bhakoo,  R. Kumar // ICCW News Bull. – 1990. – V. 38, N2. – P. 11-14.

6.       Kapil U. Strategies to reduce perinatal and neonatal mortality / U. Kapil // Indian Pediatr. — 1989. — V. 26, N3. — P. 301-302.

7.       Rahman A. Effectiveness of an integrated approach to reduce perinatal mortality: recent experiences from Matlab, Bangladesh / A. Rahman, A. Moran, J. Pervin et al // BMC Public Health. – 2011. – N11  – P. 914.

8.       Bombard Y. Translating personalized genomic medicine into clinical practice: evidence, values, and health policy / Y. Bombard // Genome. – 2015.  – P. 1-7.

9.       Agyeman A.A. Perspective: Does personalized medicine hold the future for medicine? / A.A.Agyeman, R. Ofori-Asenso // J Pharm Bioallied Sci. – 2015. — V. 7, N3. — P. 239-244.

10.     Martinez de Tejada B. Prevention of preterm delivery with vaginal progesterone in women with preterm labour (4P): randomised double-blind placebo-controlled trial / Martinez de Tejada B., A. Karolinski, M.C.Ocampo et al // BJOG. – 2015. – V. 122, N1. – P. 80-91.

11.     Norwitz E. R. Clarifying when to recommend progesterone to prevent preterm birth: clear as mud / E. R. Norwitz // BJOG. – 2015. – V. 122, N1. – P. 92.

12.     Romero R. Progesterone to prevent spontaneous preterm birth / R. Romero, L. Yeo, P. Chaemsaithong et al // Semin Fetal Neonatal Med. – 2014. – V. 19, N1. – P. 15-26.

13.     Зиядинов А.А. Риски преждевременных родов / А.А. Зиядинов, С.С. Аникин, А.Н. Рыбалка // Таврический медико-биологический вестник. – 2012. – T. 15, №2, ч.2. – С. 257-260.

14.     Mercer B. M. Preterm premature rupture of the membranes / B. M. Mercer // Obstet Gynecol. – 2003. – V. 101, N1. – P. 178-193.

15.     Yang S. Is there a role for probiotics in the prevention of preterm birth? / S. Yang, G. Reid J.R. Challis et al // Front Immunol. – 2015. – V. 6  – P. 62.

16.     Smith L. K. Associations between late and moderately preterm birth and smoking, alcohol, drug use and diet: a population-based case-cohort study / L. K. Smith, E. S. Draper, T. A. Evans et al // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. – 2015. – V. 100, N6. – P. F486-491.

17.     El-Refaie W. Vaginal progesterone for prevention of preterm labor in asymptomatic twin pregnancies with sonographic short cervix: a randomized clinical trial of efficacy and safety / W. El-Refaie, M. S. Abdelhafez, A. Badawy // Arch Gynecol Obstet. – 2015.

18.     How H. Y. Progesterone for the prevention of preterm birth: indications, when to initiate, efficacy and safety / H. Y. How, B. M. Sibai // Ther Clin Risk Manag. – 2009. – V. 5, N1. – P. 55-64.

19.     Gyetvai K. Tocolytics for preterm labor: a systematic review / K. Gyetvai, M. E. Hannah, E. D. Hodnett et al // Obstet Gynecol. – 1999. – V. 94, N5 Pt 2. – P. 869-877.

20.     Kimber-Trojnar Z. Tocolytic therapy in threatened preterm labor / Z. Kimber-Trojnar, B. Leszczynska-Gorzelak, B. Marciniak et al // Ginekol Pol. – 2010. – V. 81, N2. – P. 120-124.

21.     Seelbach-Goebel B. Antibiotic Therapy for Premature Rupture of Membranes and Preterm Labor and Effect on Fetal Outcome / B. Seelbach-Goebel // Geburtshilfe Frauenheilkd. — 2013. — V. 73, N12. — P. 1218-1227.

22.     Madarek E. O. The effect of glucocorticoid therapy in preventing early neonatal complications in preterm delivery / E. O. Madarek, N. Najati // J Perinat Med. – 2003. – V. 31, N5. – P. 441-443.

23.     Arisoy R. Transvaginal sonographic evaluation of the cervix in asymptomatic singleton pregnancy and management options in short cervix / R. Arisoy, M. Yayla // J Pregnancy. – 2012. – V. 2012  – P. 201628.

24.     Sosa C. G. Bed rest in singleton pregnancies for preventing preterm birth / C. G. Sosa, F. Althabe, J. M. Belizan et al // Cochrane Database Syst Rev. – 2015. – V. 3  – P. CD003581.

25.     O'Brien J. M. Medication safety is still an issue in obstetrics 50 years after the Kefauver-Harris amendments: the case of progestogens / J. M. O'Brien // Ultrasound Obstet Gynecol. – 2013. – V. 42, N3. – P. 247-253.

26.     Schindler A. E. European Progestin Club Guidelines for prevention and treatment of threatened or recurrent (habitual) miscarriage with progestogens / A. E. Schindler, H. Carp, R. Druckmann et al // Gynecol Endocrinol. –2015. – V. 31, N6. – P. 447-449.

27.     Голяновський В. Прогестерон: «за» і «проти» / В. Голяновський // З турботою про жінку. – 2015. – Т. 60, №3. – С. 54-58.

28.     da Fonseca E. B. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study / E. B. da Fonseca, R. E. Bittar, M. H. Carvalho et al // Am J Obstet Gynecol. – 2003. — V. 188, N2. – P. 419-424.

29.     O'Brien J. M. 17-hydroxyprogesterone caproate, progesterone, preterm birth prevention, and safety: who decides? Someone should / J. M. O'Brien // Am J Obstet Gynecol. – 2011. – V. 204, N5. – P. e16-7; author reply e17.

30.     O'Brien J. M. The safety of progesterone and 17-hydroxyprogesterone caproate administration for the prevention of preterm birth: an evidence-based assessment / J. M. O'Brien // Am J Perinatol. – 2012. – V. 29, 9. – P. 665-672.

31.     Oddie S. Antenatal magnesium sulfate: Neuro-protection for preterm infants / S. Oddie, D. J. Tuffnell, W. McGuire // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. – 2015. – V. 100, N6. – P. F553-557.

32.     Stark M. J. Effects of antenatal magnesium sulfate treatment for neonatal neuro-protection on cerebral oxygen kinetics / M. J. Stark, N. A. Hodyl, C. C. Andersen // Pediatr Res. – 2015. – V. 78, N3. – P. 310-314.

33.     Doyle L. W. Antenatal magnesium sulfate and neuroprotection / L. W. Doyle // Curr Opin Pediatr. – 2012. – V. 24, N2. – P. 154-159.

34.     Al-Salam Z. Antenatal magnesium sulfate decreases risk of cerebral palsy / Z. Al-Salam // J Clin Neonatol. – 2012. – V. 1, N1. – P. 13-15.

35.     Conde-Agudelo A. Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks' gestation: a systematic review and metaanalysis / A. Conde-Agudelo, R. Romero // Am J Obstet Gynecol. – 2009. – V. 200, N6. – P. 595-609.

36.     Mittendorf R. Brain lesions in newborns exposed to high-dose magnesium sulfate during preterm labor / R. Mittendorf, O. Dammann, K. S. Lee // J Perinatol. – 2006. – V. 26, N1.– P. 57-63.

37.     Crowther C. A. Effect of magnesium sulfate given for neuroprotection before preterm birth: a randomized controlled trial / C. A .Crowther, J. E. Hiller, L. W. Doyle et al and Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate Collaborative Group // JAMA. – 2003. – V. 290, N20. – P. 2669-2676.

38.     Marret S. Magnesium sulphate given before very-preterm birth to protect infant brain: the randomised controlled PREMAG trial / S. Marret, L. Marpeau, V. Zupan-Simunek et al and group Premag trial // BJOG. – 2007. – V. 114, N3. – P. 310-318.

39.     Doyle L. W. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus / L. W. Doyle, C. A. Crowther, P. Middleton et al // Cochrane Database Syst Rev. – 2009. – N1. – P. CD004661.

40.     Magee L. SOGC Clinical Practice Guideline. Magnesium sulphate for fetal neuroprotection / L. Magee, D. Sawchuck, A. Synnes et al // J Obstet Gynaecol Can. – 2011. – V. 33, N5. – P. 516-529.