Вульвовагинальный кандидоз: эволюция терапевтических подходов

Медведев М.В.

№2 (22) / травень 2015.- С.29-32 WWW.REPRODUCT-ENDO.COM.UA ISSN 2309-4117

Вульвовагинальный кандидоз (ВК) длительное время является одной из наиболее частых причин симптомов вагинита у женщин репродуктивного возраста. Его частота остается стабильно высокой: 75% женщин столкнулись с ВК хотя бы раз в своей жизни, а 50% имели рецидивы заболевания, причем около 8% - частые, то есть имели персистирующий урогенитальный кандидоз [1]. В целом считается, что ВК отвечает за 15-30% всех симптомов воспалительных заболеваний нижнего этажа гениталий, что делает его одним из наиболее частых инфекционных заболеваний в практике гинеколога [2].

Общеизвестно, что грибок обитает в составе нормальной микрофлоры полости рта, влагалища и толстой кишки большинства абсолютно здоровых женщин. Из 150 известных разновидностей Candida, только 9 являются патогенными для человека. Около 85-95% всех штаммов дрожжевых грибов, выделенных из влагалища больных кандидозом принадлежат виду Candida albicans [3, 4]. Остальные не являются Candida albicans. Наиболее распространенными грибами из группы не-albicans являются Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida krusei [5]. Клинически отличить вагинит, вызванный грибами не-albicans не представляется возможным. Между тем, есть данные, что не-albicans флора достаточно часто ассоциируется с персистирующим грибковым вульвовагинитом [1, 6].

Большинство, если не все женщины являются носителями Candida во влагалище в какой-то момент в их жизни, но чаще без симптомов вагинита, как правило, с низким содержанием дрожжевых грибов [7]. Сегодняшнее понимание урогенитального кандидоза позволяет характеризовать данное заболевание как мономикробное, но с многофакторной причинно-следственной связью. Грибы рода Candida могут быть как комменсалами, так и абсолютными патогенами во влагалище. Существующая точка зрения гласит, что необходимы определенные изменения в биоценозе влагалища, которые дают возможность микроорганизму реализовать свои патологические эффекты. Так, существенная роль в возникновении и рецидивировании вагинального кандидоза отводится изменениям микробиоценоза влагалища вследствие необоснованной антибиотикотерапии, нарушения обмена веществ и функций эндокринной системы [1, 6].

Существуют отдельные сообщения о семейной предрасположенности к ВК и исследования, которые свидетельствуют о большей распространенности кандидоза в афро-американской популяции женщин, а также у людей с группой крови АВО-Льюиса. Это говорит о том, что могут быть генетические факторы, которые предрасполагают к колонизации грибами Candida, а также переходу от кандида-носительства к клинически выраженному вагиниту [8, 9].

Беременность также является существенным фактором риска кандидозного вагинита. Кроме того, отмечались более частые рецидивы и снижение терапевтического эффекта различных антигрибковых средств по сравнению с небеременными женщинами. Наиболее вероятное объяснение этому – содержание высоких концентраций половых гормонов способствует увеличению количества гликогена в эпителии влагалища, который, в свою очередь, является питательным элементом для грибов Candida. Эстрогены также улучшают адгезию дрожжей к вагинальным эпителиальным клеткам [10-12].

Существует несколько небольших исследований, которые свидетельствуют о повышении вагинальной колонизации грибами Candida после использования оральных контрацептивов (КОК) с высоким содержанием эстрогенов.  Однако, были получены противоречивые результаты у женщин, использующих низкодозированные КОКи. Тем не менее, большинство исследователей считают, что оральные контрацептивы предрасполагают женщин к рецидиву кандидозного вульвовагинита [13, 14].

Сахарный диабет также является одним из общепризнанных факторов риска урогенитального кандидоза. Женщины с диабетом 2 типа являются более склонными к колонизации С. glabrata. Тем не менее, распространенность кандидоза не увеличивается у лиц с хорошо контролируемым сахарным диабетом. При проведении теста на толерантность к глюкозе было выявлено, что диета, богатая простыми сахарами, даже у женщин без сахарного диабета повышает частоту рецидивов ВК [15-18]. На основании данной информации в стратегию лечения и профилактики персистирующего ВК можно включать рекомендацию ограничивать количество потребляемых простых углеводов.

Симптомный кандидозный вульвовагинит часто встречается после вагинального или системного применения антибиотиков. По разным оценкам частота вагинального кандидоза после применения антибиотиков составляет   от 28% до 33%. Частота вагинальной колонизации увеличится с 10 до 30%. Считается, что антибиотики предрасполагают к развитию кандидозного вульвовагинита устраняя бактериальную флору, обладающую защитным эффектом, в частности Lactobacillus spp [19-23].

В последние годы была отмечена роль сексуального поведения в повышении частоты вагинального кандидоза. Несмотря на то, что у не живущих половой жизнью женщин отмечаются случаи урогенитального кандидоза, частота этого заболевания увеличивается резко к концу второго десятилетия жизни, соответствующего наступлению половой активности. Частота кандидоза максимальна в тридцатилетнем возрасте и снижается у женщин старше сорока лет. Существует несколько свидетельств того, что частота и периодичность половых актов связана с остротой вагинита (была выявлена положительная корреляционная связь).  Одним из факторов риска, по данным ряда авторов, являются орогенитальные контакты [13, 24, 25].

Несмотря на отдельные факты, нет никаких свидетельств того, что особенности интимной гигиены женщины влияют на риск возникновения кандидоза. Бытует мнение, что использование хорошо проветриваемой одежды и хлопкового белья может иметь значение для предотвращения инфекции. Однако, не было обнаружено повышенного риска вагинального кандидоза среди женщин, которые носят тесную одежду или не хлопковое белье [13].

До сих пор дискутируются вопросы об источниках инфицирования грибами рода Candida. Одним из таких источников считается кишечник. Хотя кишечник вполне может быть первоначальным источником вагинальный колонизации кандидой, есть некоторые противоречивые мнения в отношении роли кишечной флоры в качестве источника инфекции у женщин с рецидивирующим ВК. По некоторым данным, грибковая флора, выделенная из кишечника, полностью соответствовала вагинальным кандидам. Было высказано предположение, что резервуар кандид в кишечнике способствует быстрому рецидиву вульвовагинита после местного лечения. Однако, исследования с применением перорального нистатина не подтвердили эффективности и целесообразности данного подхода.  Более того, существует версия, что нахождение идентичных грибов в кале может быть вторичным после контаминации перианальной области из влагалища [26, 27].

Бессимптомная колонизация мужских гениталий кандидозом встречается в четыре раза чаще у половых партнеров инфицированных женщин. У около 20% партнеров женщин с рецидивирующим ВК из головки пениса выделяют кандиды. Инфицированные партнеры, обычно имеют одинаковые штаммы. Однако, вклад полового пути передачи в патогенез инфекции остается неизвестным. Вероятно, половая передача кандид происходит только в незначительном количестве случаев. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что аногенитальные и, в частности орогенитальные контакты способствуют передаче грибов [13, 24, 25].

Помимо большой распространенности, ВК является часто рецидивирующим заболеванием. Так, 20-25% женщин с отрицательным результатом обследования на ВК сразу после противогрибкового лечения вульвовагинита впоследствии имеют положительный результат через 30 дней. Штаммы, изолированные до и после лечения идентичны более чем в двух третях случаев [13, 28]. Некоторые микроорганизмы сохраняются в просвете влагалища, как правило, в количествах слишком малых, чтобы быть обнаруженными с помощью традиционных культуральных методов и накапливаются в достаточном количестве только через несколько недель или месяцев [29].

Колонизация влагалища требует адгезии дрожжевых грибов к вагинальным эпителиальным клеткам. Также известно, что с. albicans обладает достоверно большей способностью к адгезии, Адгезия грибов – начальный и самый важный этап патогенеза кандидоза, позволяющий грибковой клетке удержаться на гладкой поверхности многослойного плоского эпителия влагалища. Способность к адгезии напрямую коррелирует с распространённостью штамма и сильнее всего проявляется у С. albicans по сравнению с не-albicans грибами [6, 30].  При неблагоприятных условиях мицелий Candida способен прорастать вглубь до шести слоёв многослойного плоского эпителия влагалища, вызывая тяжёлую воспалительную реакцию [6]. Эффективные противогрибковые защитные механизмы позволяют долгосрочно сохранять Candida в качестве вагинальных комменсалов в так называемой авирулентной фазе [31].

Вирулентность грибов рода Candida усиливается под действием протеолитических ферментов, токсинов, фосфолипазы вырабатываемых данными микроорганизмами. Протеолитические ферменты выявлялись у женщин с симптомным вагинальным кандидозом, но не у тех, влагалище которых было колонизировано Candida без симптоматики вагинита [32]. 

Заболеваемость грибковыми инфекциями любой локализации увеличивается одновременно со снижением иммунной защиты организма, как и при любой оппортунистической инфекции. Примечателен факт того, что Candida, по решению CDC, поставлена в один ряд с супербактериями, обладающими множественной лекарственной устойчивостью [33]. Доказано, что полиморфноядерные нейтрофилы и макрофаги предотвращают инвазию одноклеточных грибов в подлежащие ткани, а, следовательно, и развитие инвазивного микоза. Фунгицидное действие нейтрофилов и макрофагов основано на действии супероксидного кислорода и катионных белков, блокирующих ферментные системы возбудителя [6].

Взгляды последнего десятилетия на особенности патогенеза ВК, механизмов персистенции колонизации грибами и их устойчивости к фунгицидным средствам претерпели существенных изменений. Национальный центр биотехнологической информации (NCBI) США в августе 2014 года представил публикацию, в которой впервые дана уникальная и сложная молекулярная расшифровка матрицы биопленок, образованных Candida albicans [33]. Обнаруженные в составе биопленки ферменты позволили предположить, что матрица функционирует как единая пищеварительная система, разрушающая чужеродные организмы и полимеры, в том числе лекарственные препараты. Между биологическими компонентами существует тесная взаимосвязь. Сигнальная система позволяет микроорганизмам «общаться», координируя свое поведение для единой цели – сохранения так называемого «микробного города» [33]. Эта работа представляет огромную ценность для клинициста, поскольку объясняет, почему многие суперинфекты, и в часности Candida albicans, приобрели лекарственную устойчивость [33].

Рис. 1. Биопленка, сформированная грибами рода Candida

Таким образом, несмотря на успехи в диагностике и лечении, заболеваемость вагинальным кандидозом не снижается, что зачастую связано с трудностями в лечении. Несмотря на постоянное обновление линейки терапевтических средств, активных в отношении грибов рода Candida, совершенствование подходов к диагностике и лечению, вульвовагинальный кандидоз (ВК) по-прежнему остается существенной медицинской проблемой. В связи с этим, вполне оправдан поиск более эффективных методов лечения кандидозного вагинита с применением современных технологий.

Наиболее широко распространенными препаратами для лечения ВК являются производные имидазола. Признано, что до 50% пациенток прекращают лечение после того, как они испытывают облегчение симптомов. Клинические исследования показали, что максимальную приверженность лечению женщины проявляют именно при местном применении препарата из-за боязни побочных эффектов. Ещё один важный аспект, влияющий на комплаэнтность, – эффективность препарата: субъективные и объективные признаки выздоровления. Чтобы повысить комплаэнсность терапии в последние годы появилась тенденция к сокращению времени применения лекарственного средства. Курсы лечения нитратом миконазола и клотримазола были постепенно сокращены от 14 дней до 7 и 3 дней. Влагалищный крем с нитратом бутоконазола 2% показал высокую эффективность при 3-дневном лечении [6, 34].

Поскольку 100%-ной комплаэнсности терапии можно добиться только при курсе лечения, состоящем из однократного введения препарата, перед клиницистами была поставлена цель разработать курс лечения, состоящий из единственной дозы. Некоторое время таким препаратом был клотримазол в качестве влагалищной таблетки в однократной дозе. Однако, приемлемых результатов удалось достичь лишь при троекратном повышении дозировки действующего вещества [35].

Чтобы создать терапию однократной дозой, не увеличивая концентрацию активного имидазола или не ставя под угрозу эффективность лечения, была разработана новая биоадгезивная матрица VagiSite в виде крема пролонгированного действия для внутривагинального применения с 2% нитрата бутоконазола [34, 36, 37]. VagiSite представляет собой уникальную вагинальную релизинг-систему для выделения лекарственного препарата, состоящую из эмульсии типа «вода в масле». Эмульсия состоит из 70–90% внутренней фазы от объема. Внутренняя фаза эмульсии выступает как носитель активного вещества. Заряженная активным веществом внутренняя диспергированная фаза в виде шариков несет двойную нагрузку: изолирует активное вещество и контролирует его высвобождение. После нанесения эмульсии с лекарственным веществом на слизистую оболочку на поверхности слизистой образуется тонкая биоадгезивная пленка прилегающей внутренней фазы, состоящей из шариков, пропитанных лекарственным веществом. Эта стойкая биоадгезивная пленка действует как носитель для замедленного высвобождения активного вещества [38].

Нитрат бутоконазола был выбран в силу приемлемого профиля безопасности и доказанной клинической эффективности при применении его стандартного вагинального крема [36]. Бутоконазол инактивирует фермент С14-деметилазу, тем самым блокируя превращение ланостерола в эргостерол, основной структурный элемент клеточной мембраны гриба. Этот механизм обеспечивает как фунгистатический (эргостерола не хватает для образования дочерней клетки гриба), так и фунгицидный эффект препарата (дефицит эргостерола снижает прочность клеточной стенки и не позволяет поддерживать осмотическое давление; накопление метаболитов и поступление воды по градиенту концентраций приводит к разрыву клетки) [6, 34, 36, 37].

Местное введение бутоконазола позволяет обеспечивать высокие концентрации действующего вещества и минимальную системную абсорбцию: при местном применении крема бутоконазола в системный кровоток попадает только 1,7% введённой дозы [6].

Запатентованная биоадгезивная технология VagiSite (эмульсия типа «вода в масле») позволила бутоконазолу длительно удерживаться на влажной слизистой влагалища, медленно высвобождаясь. Проведенные исследования показали широкий спектр противогрибкового воздействия бутоконозола против самых важных разновидностей Candida, в том числе и не относящихся к классу albicans. Бутоконазол превзошел по эффективности применяемые в настоящее время имидазолы: миконазол, клотримазол, кетоконазол и терконазол при ингибировании роста C. albicans, также как и патогенных разновидностей Candida, не относящихся к albicans [36].

Наряду с эффективностью бутоконазол для местного однократного при-

менения характеризуется высокой комплаентностью. Именно местное использование стало одним из аргументов для CDC, отдавшего приоритет бутоконазолу [34].

Воздействуя на грибы группы non-lbicans, бутоконазол в составе вагинального крема на основе биоадгезивной системы VagiSite способен эффективно бороться со всеми потенциальными возбудителями кандидоза, в связи с чем отпадает необходимость в культуральном иследовании и в изучении чувствительности грибов к антимикотикам [1].

В одном из исследований было показано, что вагинальный крем с бутоконазолом наряду с высокой эффективностью в отношении эрадикации грибов рода Candida, обладает высокой скоростью облегчения симптомов. Так, при однократном применении бутоконазола время первого облегчения симптомов кандидоза составило 17,5 часов против 22,9 часов у женщин, применявших флуконазол (р<0,001). Таким образом, в среднем, женщины испытывали выраженный дискомфорт на 6 ч меньше. Также достоверна была разница в сроках ослабления симптомов у 75% женщин — 24,5 ч у бутоконазола против 46,3 часов у флуконазола. Достоверных различий во времени полного исчезновения симптомов и количества рецидивов в первый месяц после начала терапии найдено не было [6].

Очень важными характеристиками препаратов, используемых для лечения ВК, являются эффективность, безопасность и приемлемость (приверженность лечению). Выбор оптимального препарата для терапии вагинального кандидоза обеспечивает максимальную эффективность назначаемой терапии.

Таким образом, учитывая выявленные новые сложные механизмы патогенеза вагинального кандидоза с формированием грибковых биопленочных образований, на первый план выходят противогрибковые препараты,  обладающие хорошими показателями адгезии и биодоступности.

Препарат «Гинофорт», содержащий 2% бутоконазола нитрат в системе VagiSite в виде вагинального крема обладает свойством адгезии к биопленке, поскольку имеет схожее строение с биологическими мембранами.

Немаловажной характеристикой препарата «Гинофорт» является возможность однократного применения, что значительно повышает комплаэнсность и приемлемость терапии для пациентки

Литература

1.           Vulvovaginal candidosis / Sobel J. D. // Lancet. — 2007. — V. 369, 9577. — P. 1961-71.

2.           Vulvovaginal candidiasis: clinical manifestations, risk factors, management algorithm / Eckert L. O., Hawes S. E., Stevens C. E., Koutsky L. A., Eschenbach D. A. and Holmes K. K. // Obstet Gynecol. — 1998. — V. 92, 5. — P. 757-65.

3.           Candida concentrations in the vagina and their association with signs and symptoms of vaginal candidosis / Odds F. C., Webster C. E., Mayuranathan P. and Simmons P. D. // J Med Vet Mycol. — 1988. — V. 26, 5. — P. 277-83.

4.           Predictive value of the clinical diagnosis of lower genital tract infection in women / Landers D. V., Wiesenfeld H. C., Heine R. P., Krohn M. A. and Hillier S. L. // Am J Obstet Gynecol. — 2004. — V. 190, 4. — P. 1004-10.

5.           Vaginal Candida parapsilosis: pathogen or bystander? / Nyirjesy P., Alexander A. B. and Weitz M. V. // Infect Dis Obstet Gynecol. — 2005. — V. 13, 1. — P. 37-41.

6.           Вульвовагинальный кандидоз: как избежать рецидивов / Соловьева А.В., Плаксина, Н.Д., Сильвестрова, Г.А. // Жіночий лікар. — 2014. — V. 52, 2. — P. 49-55.

7.           Vaginal yeast colonization in nonpregnant women: a longitudinal study / Beigi R. H., Meyn L. A., Moore D. M., Krohn M. A. and Hillier S. L. // Obstet Gynecol. — 2004. — V. 104, 5 Pt 1. — P. 926-30.

8.           Risk factors for vulvovaginal candidiasis: a case-control study among university students / Geiger A. M. and Foxman B. // Epidemiology. — 1996. — V. 7, 2. — P. 182-7.

9.           Association of recurrent vaginal candidiasis and secretory ABO and Lewis phenotype / Chaim W., Foxman B. and Sobel J. D. // J Infect Dis. — 1997. — V. 176, 3. — P. 828-30.

10.         Epidemiology and outcomes associated with moderate to heavy Candida colonization during pregnancy. Vaginal Infections and Prematurity Study Group / Cotch M. F., Hillier S. L., Gibbs R. S. and Eschenbach D. A. // Am J Obstet Gynecol. — 1998. — V. 178, 2. — P. 374-80.

11.         Oestrogen, glycogen and vaginal candidiasis / Dennerstein G. J. and Ellis D. H. // Aust N Z J Obstet Gynaecol. — 2001. — V. 41, 3. — P. 326-8.

12.         Candida albicans: the estrogen target for vaginal colonization / Tarry W., Fisher M., Shen S. and Mawhinney M. // J Surg Res. — 2005. — V. 129, 2. — P. 278-82.

13.         The epidemiology of vulvovaginal candidiasis: risk factors / Foxman B. // Am J Public Health. — 1990. — V. 80, 3. — P. 329-31.

14.         The epidemiology of Candida species associated with vulvovaginal candidiasis in an Iranian patient population / Mahmoudi Rad M., Zafarghandi S., Abbasabadi B. and Tavallaee M. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 2011. — V. 155, 2. — P. 199-203.

15.         Candida glabrata: review of epidemiology, pathogenesis, and clinical disease with comparison to C. albicans / Fidel P. L., Jr., Vazquez J. A. and Sobel J. D. // Clin Microbiol Rev. — 1999. — V. 12, 1. — P. 80-96.

16.         Prevalence and risk factors for vaginal Candida colonization in women with type 1 and type 2 diabetes / de Leon E. M., Jacober S. J., Sobel J. D. and Foxman B. // BMC Infect Dis. — 2002. — V. 2  — P. 1.

17.         Species-specific prevalence of vaginal candidiasis among patients with diabetes mellitus and its relation to their glycaemic status / Goswami R., Dadhwal V., Tejaswi S., Datta K., Paul A., Haricharan R. N., Banerjee U. and Kochupillai N. P. // J Infect. — 2000. — V. 41, 2. — P. 162-6.

18.         Impaired tolerance for glucose in women with recurrent vaginal candidiasis / Donders G. G., Prenen H., Verbeke G. and Reybrouck R. // Am J Obstet Gynecol. — 2002. — V. 187, 4. — P. 989-93.

19.         Effect of antibiotic use on the prevalence of symptomatic vulvovaginal candidiasis / Spinillo A., Capuzzo E., Acciano S., De Santolo A. and Zara F. // Am J Obstet Gynecol. — 1999. — V. 180, 1 Pt 1. — P. 14-7.

20.         Relative risk of vaginal candidiasis after use of antibiotics compared with antidepressants in women: postmarketing surveillance data in England / Wilton L., Kollarova M., Heeley E. and Shakir S. // Drug Saf. — 2003. — V. 26, 8. — P. 589-97.

21.         "Not thrush again!" Women's experience of post-antibiotic vulvovaginitis / Pirotta M. V., Gunn J. M. and Chondros P. // Med J Aust. — 2003. — V. 179, 1. — P. 43-6.

22.         Predicting the occurrence of antibiotic-induced candidal vaginitis (AICV) / Bluestein D., Rutledge C. and Lumsden L. // Fam Pract Res J. — 1991. — V. 11, 3. — P. 319-26.

23.         Effect of parenteral antibiotic administration on establishment of intestinal colonization by Candida glabrata in adult mice / Pultz N. J., Stiefel U., Ghannoum M., Helfand M. S. and Donskey C. J. // Antimicrob Agents Chemother. — 2005. — V. 49, 1. — P. 438-40.

24.         Higher-risk behavioral practices associated with bacterial vaginosis compared with vaginal candidiasis / Bradshaw C. S., Morton A. N., Garland S. M., Morris M. B., Moss L. M. and Fairley C. K. // Obstet Gynecol. — 2005. — V. 106, 1. — P. 105-14.

25.         Candida transmission and sexual behaviors as risks for a repeat episode of Candida vulvovaginitis / Reed B. D., Zazove P., Pierson C. L., Gorenflo D. W. and Horrocks J. // J Womens Health (Larchmt). — 2003. — V. 12, 10. — P. 979-89.

26.         Epidemiology and pathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis / Sobel J. D. // Am J Obstet Gynecol. — 1985. — V. 152, 7 Pt 2. — P. 924-35.

27.         Recurrent vaginal candidiasis. Importance of an intestinal reservoir / Miles M. R., Olsen L. and Rogers A. // JAMA. — 1977. — V. 238, 17. — P. 1836-7.

28.         Genetic relatedness of Candida strains isolated from women with vaginal candidiasis in Malaysia / Chong P. P., Lee Y. L., Tan B. C. and Ng K. P. // J Med Microbiol. — 2003. — V. 52, Pt 8. — P. 657-66.

29.         Human genital candidiasis: histochemistry, scanning and transmission electron microscopy / Garcia-Tamayo J., Castillo G. and Martinez A. J. // Acta Cytol. — 1982. — V. 26, 1. — P. 7-14.

30.         Adherence of Candida albicans and other Candida species to mucosal epithelial cells / King R. D., Lee J. C. and Morris A. L. // Infect Immun. — 1980. — V. 27, 2. — P. 667-74.

31.         Colonization of Candida albicans in vagina, rectum, and mouth / Bertholf M. E. and Stafford M. J. // J Fam Pract. — 1983. — V. 16, 5. — P. 919-24.

32.         Spectrum and proteinase production of yeasts causing vaginitis in Saudi Arabian women / Al- Hedaithy S. S. // Med Sci Monit. — 2002. — V. 8, 7. — P. CR498-501.

33.         Novel entries in a fungal biofilm matrix encyclopedia / Zarnowski R., Westler W. M., Lacmbouh G. A., Marita J. M., Bothe J. R., Bernhardt J., Lounes-Hadj Sahraoui A., Fontaine J., Sanchez H., Hatfield R. D., Ntambi J. M., Nett J. E., Mitchell A. P., and Andes D. R. // MBio. — 2014. — V. 5, 4. — P. e01333-14.

34.         An evaluation of butoconazole nitrate 2% site release vaginal cream (Gynazole-1) compared to fluconazole 150 mg tablets (Diflucan) in the time to relief of symptoms in patients with vulvovaginal candidiasis / Seidman L. S. and Skokos C. K. // Infect Dis Obstet Gynecol. — 2005. — V. 13, 4. — P. 197-206.

35.         A randomized, comparative study of a single oral dose of fluconazole versus a single topical dose of clotrimazole in the treatment of vaginal candidosis among general practitioners and gynaecologists / van Heusden A. M., Merkus H. M., Euser R. and Verhoeff A. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 1994. — V. 55, 2. — P. 123-7.

36.         Butoconazole nitrate 2% for vulvovaginal candidiasis. New, single-dose vaginal cream formulation vs. seven-day treatment with miconazole nitrate. Gynazole 1 Study Group / Brown D., Henzl M. R. and Kaufman R. H. // J Reprod Med. — 1999. — V. 44, 11. — P. 933-8.

37.         [The statement of Polish Gynecological Society Experts on the treatment of acute vulvovaginal candidiasis with prolonged releasing 2% butoconazole nitrate vaginal cream--state of art in 2008] / Expert Board of Polish Gynecological Society // Ginekol Pol. — 2009. — V. 80, 4. — P. 303-11.

38.         Биоадгезивная система локального введения лекарственного препарата / Томпсон Д. Сол Левинсон Р. // Здоровье женщины. — 2006. — Т. 27, 3. — С. 1-4.