Медведев Михаил ВладимировичБаза знанийНаукаКлинические результаты длительного применения селективных модуляторов рецепторов прогестерона

Клинические результаты длительного применения селективных модуляторов рецепторов прогестерона и агонистов гонадотропин-релизинг гормона в лечении лейомиомы матки

Медведев Михаил Владимирович // 07 Июня 2015

Медведев М.В.

№1 (21) / березень 2015.- С. 56-62 WWW.REPRODUCT-ENDO.COM.UA ISSN 2309-4117

В последние годы Украина находится в состоянии демографического кризиса, обусловленного депопуляцией, увеличением удельного веса пожилых людей и уменьшением средней продолжительности жизни. Особое беспокойство вызывает состояние репродуктивного здоровья, которое является неотъемлемой составной частью здоровья нации в целом и имеет стратегическое значение для обеспечения устойчивого развития общества [1].

Одним из заболеваний, значительно влияющих на репродуктивное здоровье женщины, является лейомиома матки (ЛМ), частота возникновения которой 15-17% у женщин старше 30 лет и до 77% у женщин, которые достигли пременопаузального возраста. В Украине по данным статистики на возраст старше 30 лет приходится 1/3 родов. Несмотря на высокую заболеваемость и убытки репродуктивному здоровью женщин, которые приносит ЛМ, на сегодняшний день золотым стандартом ее лечения является гистерэктомия [2-4].

Альтернативой гистерэктомии в пременопаузальном возрасте может быть использование медикаментозных средств. Существует несколько препаратов, которые обладают потенциалом оказывать прямое действие на рост ЛМ. Наиболее распространенными до недавнего времени были агонисты гонадотропин-релизинг гормона (а-ГнРГ), однако, применение препаратов этой группы ограничено из-за целого ряда нежелательных эффектов, невозможности длительного использования, а также быстрой обратимости эффекта после прекращения приема препарата.

Более многообещающими в этой группе являются селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМПР), которые последние годы стали объектом интенсивного изучения, но до сих пор не были полностью введены в стандартную клиническую практику. Механизм действия этих препаратов изучен еще не до конца. Однако эффективность купирования симптомов миомы матки, а также уменьшение размеров миоматозных узлов, были доказаны во многих клинических исследованиях [5]. В данный момент на фармацевтическом рынке существует единственный мезопрогестиновый представитель СМПР – улипристала ацетат (УПА), который является стандартом предоперационного лечения симптомной лейомиомы матки [6-8].

Подводя некоторый итог, следует отметить, что в настоящее время все еще нет одобренных международными организациями методов долгосрочного медикаментозного лечения лейомиомы матки, хотя есть многообещающие данные многоцентровых клинических исследований [9]. Не было ни одного исследования, сравнивающего длительное применение а-ГнРГ с add-back терапией половыми стероидами и СМПР для лечения симптомной лейомиомы матки.

Целью работы стала оценка эффективности медикаментозного лечения лейомиомы матки у женщин пременопаузального возраста с использованием модулятора прогестероновых рецепторов в сравнении с агонистом гонадотропин-релизинг гормона.

Материалы и методы исследования

В основу работы легли результаты комплексного обследования и лечения 90 соматически здоровых женщин репродуктивного возраста. Контрольную группу (КГ) составили 30 здоровых женщин позднего репродуктивного возраста. В основные группы, которые были рандомизированы методом простой рандомизации, вошли 45 женщин с симптомной лейомиомой матки. О выбранном методе сообщали пациентке, рассказывали особенности лечения, получали письменное согласие пациентки. Группу І составили 30 женщин с ЛМ которые получали гозерелина ацетат 3,6 мг в месяц на протяжении 6 месяцев, после чего дополнительно был назначен эстрадиола валерат 2 мг с диеногестом 2 мг ежедневно в непрерывном режиме с целью профилактики негативного влияния на костный метаболизм и другие эстроген-зависимые состояния. Группу ІІ составили 15 женщин, получающих УПА 5 мг в сутки 3 месяца, после чего препарат отменялся. Прием возобновлялся при повторном возникновении симптомов ЛМ. Такая терапия продолжалась максимум до 4 курсов. Терапия как УПА, так и а-ГнРГ была начата во время первых 4 дней менструального цикла.

Отбор пациенток проводился на основе критериев включения/исключения с условием получения информированного согласия на участие в исследовании.

Критериями включения в основные группы были:

  • согласие на участие в исследовании;
  • отсутствие противопоказаний для используемой терапии;
  • поздний репродуктивный возраст (40-49 лет);
  • наличие симптомной ЛМ, ЛМ больших размеров (более 12 недель), больших субмукозных узлов (требующих традиционной миомэктомии).

Критерии исключения из исследования:

  • отказ от участия в исследовании;
  • наличие противопоказаний для используемой терапии;
  • морбидное ожирение (ИМТ> 35);
  • сопутствующая гинекологическая патология: аденомиоз, ретроцервикальный эндометриоз, онкологические заболевания в данным момент и в анамнезе, атипическая гиперплазия эндометрия, ВЗОМТ, субмукозная лейомиома 0 и 1 типа, которая требует только гистероскопического вмешательства;
  • тяжелая экстрагенитальная патология, которая могла повлиять на выбор метода лечения;
  • женщины с беременностью, лактацией и планирующие фертильность в будущем.

С целью исключения возможного влияния методов медикаментозного лечения миомы матки, применявшихся ранее, все предыдущие назначения отменялись минимум за три месяца до начала исследования.

Всем пациенткам проводилось ультразвуковое исследование и в отдельных случаях магнитно-резонансная томография органов малого таза. Кроме того, все пациентки заполняли анкеты оценки качества жизни и выраженности менструальной кровопотери UFS-QOL, которые были переведены на украинский и русский язык авторами статьи. Разрешение на использование анкет получено от авторов анкет [10]. Указанные исследования, а также обследования согласно 417 и 582 приказам МЗ Украины проводились до начала исследования, через 3 и 6 месяцев применения медикаментозной терапии. Дальнейшие наблюдения проводились каждые 6 месяцев.

Полученные данные обрабатывались с помощью программы Statistica 8 (StatSoft, США). В исследовании был принят уровень статистической значимости p<0,05. Для сравнения исследуемых групп использовался двухсторонний критерий Стьюдента. Также использовались непараметрические критерии: точный критерий Фишера и критерий χ2.

Результаты исследований и их обсуждение

В данной публикации представлены лишь некоторые клинические результаты проведенного исследования. Данные о нежелательных эффектах, результатах оценки качества жизни, ультразвукового и магнитно-резонансного исследования органов малого таза, гистологических и иммуногистохимических исследованиях будут представлены в последующих публикациях.

Средний период наблюдения за женщинами составил 18±3,2 месяца. Минимальный срок – 12 месяцев, максимальный – 22 месяца.  Средний возраст и средний индекс массы тела статистически не отличались между группами, которые исследовались (табл. 1). Средний возраст соответствовал критериям включения (40 лет и более, отсутствие репродуктивных планов). Не было достоверных различий по социальному статусу, наличию сопутствующих заболеваний, оперативных вмешательств в анамнезе, методам контрацепции.

Несмотря на то, что у большинства исследуемых в анамнезе были беременности и роды, их частота была статистически значимо большей у женщин контрольной группы, а частота абортов, включая медицинские и самопроизвольные, наоборот, была ниже в КГ по сравнению с основными (p<0,05). Отсутствие родов, с одной стороны, является фактором риска возникновения ЛМ, с другой стороны, само наличие миомы матки у некоторых женщин могло способствовать снижению фертильности. Также обращает на себя внимание несколько большая частота кесарева сечения в основных группах, однако, разница с КГ не была статистически значимой (p>0,05). Повышение частоты кесарева сечения у женщин основных групп позволяет предполагать возможную роль механического воздействия на миометрий в генезе лейомиомы матки у части женщин исследуемых групп.

Основные исследуемые группы характеризовались достоверно более ранним началом менархе, что проявлялось как его достоверно меньшим средним возрастом, так и большим удельным весом женщин с ранним менархе в группах І и ІІ (табл. 1). Данная тенденция объясняется с позиций стероид-зависимости появления клетки-предшественника и дальнейшего прогрессирования лейомиомы матки. Поскольку геморрагический синдром является наиболее распространенным проявлением лейомиомы матки, средняя длительность менструации у женщин основных групп была практически в два раза большей по сравнению со здоровыми (p<0,05).

Наиболее частой локализацией лейомиомы были интрамуральные узлы, расположенные по задней стенке матки (табл. 2). Субсерозные узлы и узлы, расположенные по передней стенке, встречались несколько реже. Средний диаметр доминантного узла в исследовании был 5,2­±0,9 см, что примерно соответствует размерам лейомиомы матки у женщин, которым выполняются инвазивные методы лечения ЛМ, такие как гистерэктомия, миомэктомия и эмболизация маточных артерий. В целом исследуемые группы не отличались по характеристике ЛМ благодаря проведенной рандомизации основных групп.

Как представлено на табл. 3, на момент начала исследования у всех пациенток с ЛМ отмечалась выраженная симптоматика. При этом, наиболее частым клиническим проявлением ЛМ был геморрагический синдром (табл. 3). Реже встречались симптомы сдавления смежных органов и болевой синдром. Для женщин основных групп была мало характерна диспареуния, а частота бесплодия незначительно не превышала общепопуляционный уровень для данной возрастной группы. Исследуемые группы не отличались статистически значимо по проявлениям лейомиомы матки (p>0,05). У женщин КГ практически не наблюдалось симптомов, характерных для ЛМ – более 90% не имели никаких жалоб со стороны репродуктивной системы.

Уже через 3 месяца после начала терапии в основных исследуемых группах отмечалось значительное снижение симптоматики (табл. 4). Элиминация геморрагического синдрома произошла практически в равной степени в обеих группах. В группе а-ГнРГ отмечалось 2 случая маточных кровотечений, связанных с flare-up эффектом препарата в первые 2 недели применения. В обоих случаях удалось купировать кровотечение без необходимости хирургического вмешательства. В полном соответствии снижению частоты геморрагического синдрома, в обеих группах у большинства пациенток была зарегистрирована аменорея, под которой в данном исследовании понимали минимум 35 дней без кровянистых выделений из половых путей, при этом допускался 1 день кровомазаний. Примечательно, что аменореи удалось достичь в достоверно большем количестве случаев в группе женщин, получавших УПА.

Кроме того, в обеих исследуемых группах удалось достичь существенного снижения частоты болевого синдрома и синдрома сдавления смежных органов, причем последний сохранился в большем количестве наблюдений группы І, что также, по-видимому, связано с flare-up феноменом а-ГнРГ. Это подтверждается данными о присутствии и даже некотором усилении симптомов сдавления в первые 2 недели после начала лечения.

Оценить динамику изменений таких симптомов, как диспареуния статистическими методами не представлялось возможным из-за их низкой частоты. Частота бесплодия приведена, основываясь на данных до начала исследования, т.к. критерием включения было отсутствие репродуктивных планов в дальнейшем и данным параметр не изменялся.

Максимально допустимое количество курсов лечения УПА, принятое в исследовании, было 4, однако максимально проведенное - 3. Среднее количество курсов терапии, которое было проведено по окончании исследования, составило 1,7±0,6 курса. Средний период от окончания терапии УПА до наступления менструации составил 32,4±3,1 дня. При этом период от окончания первого (стартового) курса терапии УПА до начала следующего курса, связанного с возобновлением симптоматики лейомиомы матки, был различен.

Подводя итоги исследования, нам удалось классифицировать II группу на подгруппы (0-5) на основании периода бессимптомных интервалов после курса терапии УПА (табл. 5). Если не учитывать группы с одним курсом терапии, то средний интервал между курсами составил 162,4±6,2 дней или около 5,5 месяцев. Более того, в 5-ой подгруппе с 3-мя курсами УПА отмечалась тенденция к удлинению данного интервала после повторного курса лечения (рис. 1). К концу исследования отмечалось дальнейшее снижение выраженности симптоматики лейомиомы матки.

Из группы І выбыло 10 женщин, предпочтя инвазивное лечение (гистерэктомия) медикаментозному. В 8 случаях это было связано с нежелательными эффектами лечения, несмотря на дополнительное использование эстроген-гестагенного препарата в качестве терапии прикрытия. У двух пациенток сохранялась симптоматика, и ЛМ не реагировала уменьшением, в связи с чем они были прооперированы, учитывая риски саркомы матки. По причине сохранения симптоматики в группе ІІ одна пациентка подверглась гистерэктомии, что составило 6,7% и было статистически значимо меньше, чем в группе І – 33,3% (p < 0,05).

Ниже приведены клинические результаты, включая данные пациенток, выбывших из исследования на разных этапах (табл. 6). Как видно из представленной таблицы, исследуемые группы не отличались по частоте геморрагического синдрома и анемии, болевого синдрома и симптомов сдавления смежных органов. Также не было различий по доле бессимптомных женщин, которая составляла 90% и более (p > 0,05). Статистически значимые различия коснулись лишь достоверно большего количества женщин, выбывших из группы І, что описано выше (p < 0,05).

Следует отметить некоторые особенности инвазивного лечения после используемых методов медикаментозного лечения. Группа аГнРГ (n = 10) характеризовалась в целом меньшими размерами матки по сравнению с группой УПА (n = 1). Однако по размеру интраоперационной кровопотери и течению послеоперационного периода различий не было. При осмотре макропрепаратов и попытке вылущивания миоматозных узлов отмечалось отсутствие выраженной капсулы узлов в матках женщин группы аГнРГ, что указывает на потенциальные сложности при миомэктомии.

С практической точки зрения наиболее важным отличием между исследуемыми группами была разница в количестве женщин с возвращением симптоматики миомы и средним временем от отмены терапии до появления симптоматики в исследуемых группах (рис. 2). В группе I (аГнРГ) у 9 из 10 женщин выраженная симптоматика миомы матки появилась через 45 дней, в то время как минимальный период в группе II (подгруппа 4, УПА) был в 2 раза большим, а максимально наблюдаемый период без проявления выраженных симптомов составил 435 дней.

В группе II (УПА) возобновление выраженной симптоматики наблюдалось в разном диапазоне после окончания курса терапии.
Наименьший период в 88 дней продемонстрировали 4 из 14 женщин (28,6%), что позволяет высказываться в пользу рассмотрения применения УПА в количестве 5 мг в сутки в режиме «старт-стоп» (start-stop therapy) как
альтернативы хирургическому лечению.

ВЫВОДЫ

Таким образом, применение аГнРГ в пролонгированном режиме с дополнительным назначением гестаген-эстрогенного препа-
рата, а также периодические курсы УПА могут рассматриваться в качестве эффективного медикаментозного лечения ЛМ у женщин с симптомной опухолью. Указанные схемы в значительной степени снижают симптомати-
ку ЛМ.

Длительная терапия аГнРГ плюс препарат заместительной гормонотерапии возможна в качестве средства лечения ЛМ. Однако
около 30% женщин отказываются от данного лечения из-за возникающих нежелательных эффектов, и реже – из-за персистенции симптомов. Отмена аГнРГ практически в 100% случаев приводит к быстрому возвращению
симптоматики ЛМ.

В отличие от аГнРГ, УПА обеспечивает продолжительный эффект после окончания курса терапии, приводя к устранению симптомов ЛМ у 86,7% женщин. Длительный устойчивый контроль над симптомами миомы матки позволяет рассматривать улипристала ацетат (препарат Эсмия производства фармкомпании «Гедеон Рихтер») в качестве альтернативы радикальному оперативному вмешательству, в виде как монотерапии периодическими курсами, так и вспомогательного этапа при подготовке к проведению миомэктомии или эмболизации маточных артерий.

Следует также отметить, что в случае при ближающейся менопаузы (согласно нашим результатам, минимальное количество курсов УПА наблюдалось в подгруппе 1 – 47,3 лет) УПА может выступить достойной альтернативой гистерэктомии.

Литература

1.       Медведєв М.В. Лейоміома матки: нові підходи до застосування органозберігаючих технологій в лікуванні / М.В. Медведєв // Медичні перспективи.-2012.-Т17, №3.- С. 83-87.

2.       Астахов В.М. Негормональная патогенетически обоснованная терапия миомы матки / В.М. Астахов // Здоровье женщины.-2011.-Т.59, №3.- С. 35-38.

3.       Карева Е.Н. Мифепристон и миома матки / Е.Н. Карева // Фарматека.-2010.-№14.- С. 18-30.

4.       Симрок В.В. Дифференцированные подходы к лапаротомической гистерэктомии в лечении доброкачественной патологии матки / В.В. Симрок, Ю.А. Черных // Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского.-2008.-Т.144, №4.- С. 295.

5.       Steinauer J. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata / J. Steinauer, E.A. Pritts, R. Jacksonet al. // Obstet Gynecol.-2004.-Vol.103, N6.- P. 1331-1336.

6.       Talaulikar V.S. Ulipristal acetate for use in moderate to severe symptoms of uterine fibroids / V.S. Talaulikar, I. Manyonda // Womens Health (Lond Engl).-2014.-Vol.10, N6.- P. 565-570.

7.       Perez-Lopez F.R. Ulipristal acetate in the management of symptomatic uterine fibroids: facts and pending issues / F.R. Perez-Lopez // Climacteric.-2014.- P. 1-5.

8.       Galliano D. Ulipristal acetate in uterine fibroids / D. Galliano // Fertil Steril.-2014- Article in press. - http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.11.028.

9.       Donnez J. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate / J. Donnez, F. Vazquez, J. Tomaszewski et al. // Fertil Steril.-2014.-Vol.101, N6.- P. 1565-1573.

10.     Spies J.B. The UFS-QOL, a New Disease-Specific Symptom and Health-Related Quality of Life Questionnaire for Leiomyomata / J.B. Spies, K. Coyne, N.G. Guaou, D. Boyle et al // Obstetrics & Gynecology.-2002.-Vol.99, N2.- P. 290–300.

Клинические результаты длительного применения селективных модуляторов рецепторов прогестерона и агонистов гонадотропин-релизинг гормона  в лечении лейомиомы матки

Комментарии (0)

Оставить комментарий

Введите адрес электронной почты указанный при регистрации.
Вход через: